今天给同学们分享一篇关于泛癌基因集纯生信的生信文章 “ Pan-cancer analyses reveal genomics and clinical characteristics of the melatonergic regulators in cancer ”,这篇文章于今年发表在 Journal of Pineal Research 杂志上,影响因子=15.221。本研究对33个肿瘤中褪黑激素调控因子(基因集)的基因组学和临床特征进行了分析。发现褪黑素调控因子转录组水平和基因组水平的变化。这些褪黑素调控因子的靶向基因可能对治疗癌症起到重要的作用。
1.褪黑素调控因子基因表达及亚型分析
为研究潜在的褪黑素调控因子,作者首先基于GSE54652数据评估了这些核心基因。作者基于GTEx数据进一步探讨了褪黑激素调控因子在癌症间的差异表达。如图1A所示,RORA在肾上腺和皮肤中显著表达,PER3在神经和脑垂体中上调,GPR50在脑垂体中上调,CYP1A2在肝脏中上调。差异分析显示,褪黑素调控因子在14种肿瘤(P < 0.05,图 1B )中表达,RORA、PER3和CYP1A2在各种癌症中表达水平明显下调。然而,褪黑激素调控因子在ESCA中的表达并无显著差异。为了确定影响肿瘤亚型的临床相关基因,通过对亚型进行调控因子表达分析发现,与其他调控子相比,PER2在BRCA中差异表达;RORA、PER3和CLOCK在KIRC中差异表达;PER3在LUAD中差异表达;RORA、PER3、CYP1A2和ASMT在LUSC中差异表达;PER3和GPR50在HNSC中差异表达;RORA和GPR50在HNSC中差异表达;RORA和MTNR1A在STAD中差异表达;以及ARNTL在BLCA中都呈显著差异表达(P < 0.05,图 1C )。生存分析显示GPR50在KIRC、HNSC、ACC、KIRP、COAD、ESCA和THCA中上调;MTNR1A在MESO、ACC、SARC和LUSC中上调;CLOCK在LGG、LUSC和BRCA中上调;RORA在SARC中上调;CYP2C19在KIRC、ACC和KIRP中上调;CYP1A2在KIRC和ACC中上调;ARNTL在ACC、LGG、SARC和PAAD中上调;MTNR1B在KIRC、COAD和LUAD中上调,在KIRC上调表达的ASMT和ANNT与生存期较差有关。下调基因:KIRC中的PER2、PER3、CLOCK、RORA;HNSC中的PER2、PER3、CYP2C19、CYP1A2;在MESO中PER2、PER3、RORA;在KIRP中的PER3RORA;LGG中的PER2 PER3;ESCA中的CLOCK;LUAD中的CYP1A2;CESC中的PER3;LIHC中的PER2;READ中的MTNR1A,以及UVM中的ASMT与生存期较差有关(P < 0.05 ,图 1D)。两个差异基因的生存分析表明,在KIRC中PER3低表达与生存有较差的关系(P < 0.05,图 1E),在LGG中ARNTL高表达与生存有较差的关系(P < 0.05,图 1F)。这些结果表明褪黑素能调控因子可能参与肿瘤发生。
图1 褪黑素调控因子的表达和生存分析
2.褪黑素调控因子的体细胞突变
作者分析了褪黑激素调控相关的SNP数据,以检测每个癌症亚型的频率和变异类型。如图2A所示,UCEC、SKCM和COAD的SNV频率在这些癌症中为10 – 46 %。调控器SNV频率为94.83 % (813个肿瘤中的 771个)。变异类型分析表明,错义突变是主要的SNP类型。SNV百分数分析显示,前10位突变基因依次为PER2、PER3、GPR50、CYP2C19、MTNR1A、CLOCK、CYP1A2、RORA、MTNR1A和ASMT,其中突变百分数分别为18 %、18 %、18 %、17 %、12 %、11 %、10 %、10 %、9 %和8 % (图2B )。
图2 褪黑激素调控因子的突变类型分析
3.褪黑素调控因子的拷贝数变异分析
为了识别CNV交替,作者分析了TCGA数据库中褪黑激素调控因子的CNV数据。CNV饼图分布显示,CNV类型主要为杂合扩增和缺失(图3A)。CNV百分比分析表明,ACC和KICH中的MTNR1A;ACC和UCS中的CYP2C19;SARC、CESC、UCS和OV中的PER3;SARC、KICH和TGCT中的RORA;ACC、SATC、KICH和TGCT中的CLOCK;LUAD和OV中的MTNR1B、SKCM、LUSC、KICH和TGCT中的CYP1A2;READ和UCS中的PER2、ACC、ESCA和OV中的GPR50;KIRP、LUAD、SKCM、LIHC、ESCA、BRCA、LUSC、BLCA、UCS和TGCT中的AANAT发生CNV的比例高于25%(P<0.05,图3B)。相关分析表明,mRNA表达与CNV呈正相关,尤其是LUSC中的CLOCK和THYM中的GPR50(P<0.05,图3C)。然而,KIRP中的GPR50与KIRP和UCEC中的CYP1A2呈负相关。这些结果表明,褪黑激素调控因子的CNV参与了它们的表达,这可能在肿瘤发展中起到重要作用。
图3 褪黑激素调控因子的CNV分析
4.褪黑素调控因子的甲基化分析
作者探索了褪黑激素调控基因的甲基化,以确定表观遗传调控。如图4A所示,不同肿瘤中调控基因的甲基化水平基因高度异质性。在LIHC、ESCA、KIRP、UCEC、PRAD和BRCA中,高甲基化基因多于低甲基化基因。而在LUSC、KIRC、LUAD和COAD中,低甲基化基因比高甲基化基因多。褪黑素相关受体基因(MTNR1A、MTNR1B)和生物钟基因基因(RORA、PER3和CLOCK)在大多数癌症中高度甲基化(P<0.05,图4A)。然而,ARNTL、GPR50和CYP2C19在LUSC、KIRC、LUAD、BLCA和HNSC中低甲基化(P<0.05,图4A)。甲基化和mRNA表达相关分析表明,大多数基因的表达水平与其甲基化水平呈负相关,只有CYP2C19在LUSC、PAAD、BLCA、BRCA和UCEC中表达;THYM、LUAD、KIRP、HNSC、DLBC、UCEC、READ和COAD中的ARNTL;STAD中的AANAT;LUSC、PRAD、LGG和COAD的PER3;PRAD、SKCM、KIRC和UCEC中的PER2与甲基化和基因表达呈正相关(P<0.05,图4B)。生存分析表明,生物钟基因(RORA、PER2、PER3和CLOCK)的高甲基化与大多数癌症的低生存率相关。此外,代谢调控基因(CYP1A2、CYP2C19)和ARNTL的低甲基化主要与低存活率相关(P<0.05,图4C)。进一步的预后分析表明,CYP1A2的低甲基化与ACC的生存相关(P=0.00018,图4D),RORA的高甲基化与KIRC的生存相关(P<0.0001,图4E)。
图4 褪黑素调控因子的甲基化分析
5.褪黑素调控因子的miRNA调控网络
为了说明褪黑激素调控因子的miRNA调控,使用visNetwork生成miRNA调控网络。如图5所示,miRNA可能通过靶向基因RORA、CYP1A2、CLOCK、ARNTL、PER2和PER3参与调控因子的表达(P<0.05,图5)。这些结果表明,褪黑激素调控因子表达的miRNA调控可能参与了癌症的进展。
图5 褪黑激素调控因子的miRNA网络
6.褪黑素调控因子的通路分析
相关通路网络表明,五个生物钟基因(RORA、PER3、PER2、clock和ARNTL)参与癌症相关信号通路(图6A)。对于在肿瘤中表达水平降低的PER2、PER3和RORA,其主要通路是凋亡失活和细胞周期失活。ARNTL主要参与细胞周期抑制和损伤反应。(P<0.05,图6B)。这些结果表明褪黑素能调控因子在调控癌症相关通路中起着重要作用。
图6 褪黑素调控因子的通路网络
7.褪黑素调控因子的药物敏感性分析
基因组水平的改变会影响患者对化疗和靶向治疗反应的效果。为了研究褪黑激素调控因子在化疗或靶向治疗中的作用,整合了来自GDSC的肿瘤细胞系的药物敏感性和基因表达谱数据。Spearman分析表明,对I-BET-672等的药物敏感性与PER2的表达水平相关。然而,CLOCK的表达水平与CUDC-101等的药物敏感性具有相关性(P<0.05,图7)。这些结果表明,褪黑激素调控因子的表达失调可能影响对化疗和靶向药物治疗的耐药性。
小结
研究癌症中的褪黑激素调节因子对于了解肿瘤发生和探索临床治疗的潜在靶点是必要的。通过挖掘多组学分析数据,作者对33种癌症中的褪黑激素调节因子进行了全面分析。作者的研究结果揭示了揭示了褪黑素调控因子基因组水平的改变以及miRNA-mRNA网络参与癌症相关通路的激活。该思路可以换成其他感兴趣的基因集/通路,并且增加高质量的个性化分析内容。对基因集泛癌思路感兴趣的老师,欢迎扫码咨询。
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